Kohdennettu genomi
Editor Delivery
-haaste

CRISPR-genomieditointiteknologian löytäminen on parantanut huomattavasti sairauksien hoitomahdollisuuksia. Genomin muokkauskomponenttien turvallinen ja tehokas kehittäminen on kuitenkin osoittautunut haastavaksi. Nykyinen erityisohjelmoitavuuden puute on keskeinen rajoittava tekijä tämän tekniikan onnistuneessa skaalauksessa. Alla olevat toimitustavat, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, voisivat mahdollisesti vastata tähän tarpeeseen kohdistaa kudoksia ja/tai soluja näiden tekniikoiden edistämiseksi. Tähän mennessä lipidinanohiukkaset (LNP:t) ovat parhaiten tutkittuja ei-viruksen kohdennettuja jakelujärjestelmiä. Ne ovat erikoistuneet nukleiinihappojen kapseloimiseen ja niitä voidaan muuttaa ligandeilla kuljetusspesifisyyden parantamiseksi. Verrattuna muihin synteettisiin polymeerinanohiukkasiin, LNP:illä on parempi biologinen yhteensopivuus ja alhaisemmat toksisuustasot. Tällä hetkellä maksan osalta on saatu tehokkaimpia tuloksia LNP-pohjaisessa terapiassa. Alhaisen kuljetustehokkuuden vuoksi primäärisoluihin ja in vivo -eläinkokeista johtuen LNP:iden editointitehokkuus ei kuitenkaan vielä täytä kliinisiä vaatimuksia maksan ulkopuolisissa kudoksissa. LNP:iden jälkeen polymeeripohjaiset nanopartikkelit (PNP) ovat eniten käytettyjä kuljetusvälineitä. PNP:t tarjoavat useita etuja LNP:ihin verrattuna, koska niitä on helpompi valmistaa, niitä voidaan vaihdella helposti ja niillä on parannettu kiertoaika. Epäorgaaniset nanopartikkelit ovat myös saamassa suosiota CRISPR-pohjaisten koneiden apuvälineenä, koska ne ovat muunnettavissa ja toimivat nukleiinihappojen ja pienten molekyylien kantajana. Muut bio-inspiroidut kuljetusvälineet, kuten eksosomit, liposomaaliset lääkeannostelujärjestelmät, vasta-aine/proteiinin kantajat, viruksen kaltaiset hiukkaset, kuten bakteriofagit ja nanobotit, ovat osoittautuneet potentiaalisiksi, mutta ne ovat jääneet suurelta osin vajaalle käytölle genomieditorin jakelukentässä.

Ratkaisuvaatimukset

Ratkaisun on oltava erittäin tehokas ja ohjelmoitava jakelujärjestelmä, joka toimittaa genomin muokkauskoneita, jotka voivat kohdistua tiettyihin kudoksiin (soluihin, tyyppeihin ja/tai elimiin). Ratkaisut on voitava ohjelmoida toimittamaan vähintään kolmeen erilliseen soluun, kudostyyppiin ja/tai elimiin sekä sillä on oltava toimitus- ja muokkauskyky, joka on vähintään yhtä tehokas kuin nykyinen tekniikan taso. Optimaalinen ratkaisu olisi yksinkertainen valmistaa, edullinen, skaalautuva ja sillä olisi kohtuullinen turvallisuusprofiili. Ratkaisujen, joissa ehdotetaan viruksia ja viruksen kaltaisia järjestelmiä tai hiukkasia, on rakennuttava kenttään ja täytettävä kriteerit, jotka osoittavat täydellisen ymmärryksen siitä, kuinka jakelujärjestelmää voidaan muokata niin, että se on ohjelmoitava ja se voi kohdistua useisiin erilaisiin kudoskohteisiin (solut, tyyppit, ja/tai elimet). Ratkaisu arvioidaan sen mukaan, kuinka hyvin se täyttää kriteerit.

Kohdealueelle 2 tulee toimittaa ohjelmoitavia ratkaisuja, jotka kohdistuvat vain keskushermosto (CNS) kohteisiin. Ratkaisut, jotka täyttävät kohdealueen 2 vaatimukset, mutta jotka ovat myös ohjelmoitavissa kohdistumaan muuhun kuin aivoelimeen, voidaan jättää harkittavaksi molemmilla kohdealueilla vaikka yksi tiimi ja/tai kokonaisuus, jolla on yksi ratkaisu, joka täyttää molempien kohdealueiden vaatimukset, on oikeutettu vain yhteen palkintoon. Tiimi ja/tai yhteisö voi saada useita palkintoja useista ratkaisuista, jotka on lähetetty jompaankumpaan tai molempiin kohdealueisiin, kunhan ratkaisut ovat laadultaan erilaisia.

Ollakseen erittäin kilpailukykyinen tässä haasteessa, ratkaisujen tulee:

Ratkaisuiden tulisi:

Lisäksi ratkaisut voisivat:

Veri-aivoeste (BBB) koostuu aivojen verisuoniston endoteelisoluista sekä gliasoluista (astrosyyteistä), jotka ympäröivät aivojen verisuonia. BBB estää ei-toivottujen aineiden pääsyn keskushermoston solunulkoiseen nesteeseen. Kun otetaan huomioon aivojen toiminnan elintärkeä merkitys, on välttämätöntä, että biologisten aineiden tuloa ja ulosvirtausta valvotaan huolellisesti keskushermoston toiminnan ylläpitämiseksi. Yksi BBB:n liittyvistä haasteista on, että se estää myös monien lääkkeiden, mukaan lukien proteiinien ja nukleiinihappojen, oton. Tämä estää aivoihin liittyvien sairauksien hoitojen kehittämistä. Sellaisenaan tehokkaalla tekniikalla genominmuokkauskoneiston toimittamiseksi veri-aivoesteen yli merkittävälle osalle kliinisesti merkityksellisiä aivosolutyyppejä olisi laajat vaikutukset monien neurogeneettisten sairauksien hoidossa.

Ratkaisuvaatimukset

Ratkaisujen kohdealueelle 2 on oltava erittäin tehokkaita, ei-viraalisia jakelujärjestelmiä, jotka pystyvät ylittämään BBB:n ja toimittamaan genominmuokkauskoneet merkittävälle osalle kliinisesti merkittäviä solutyyppejä aivoissa.

Ollakseen erittäin kilpailukykyinen tässä haasteessa, ratkaisujen tulee:

Ratkaisuilla tulee myös olla seuraavat halutut ominaisuudet: